近日，某制药企业在进行药品申报时，收到了CDE的发补通知：“请采用低起泡点滤膜（不高于标准完整性限值的110%）进行细菌截留验证，或根据实际验证情况将商业化生产中标准溶液滤膜起泡点值标准进行提高。”这一要求让企业的技术人员措手不及，也暴露出许多企业在除菌过滤验证中的一个关键盲区。
这并非个例。随着2018年《除菌过滤技术及1671金沙城线路检测指南》的实施，药品监管部门对除菌过滤工艺验证的要求日益严格，其中细菌截留验证的低起泡点滤膜要求成为企业申报过程中的高频发补点。
法规要求：不可回避的“最差条件”
回顾国家药监局2018年发布的《除菌过滤技术及1671金沙城线路检测指南》，其中明确规定：“微生物截留试验中所用的滤膜必须和实际生产中所用过滤器材质完全相同，并应包括多个批次（通常三个批次）。其中至少应有一个批次为低起泡点（低规格）滤膜。为了在微生物挑战试验中实施最差条件，一般需要使用完整性测试的数值非常接近过滤器生产商提供的滤器完整性限值的滤膜（例如不高于标准完整性限值的110%）。”
指南同时指出：“如果在验证中没有使用低起泡点滤膜，那么在实际生产中所使用的标准溶液滤膜/芯起泡点值，必须高于验证试验中实际使用的滤膜的最小起泡点值。”
这一要求绝非空穴来风，其背后蕴含着深刻的科学逻辑和风险考量。
为什么低起泡点滤膜如此关键？
细菌挑战测试是一种破坏性完整性测试方法，需要和非破坏性完整性测试方法进行关联，所以起泡点测试是评估滤膜截菌能力的关键指标。数值越低，滤膜存在缺陷的可能性越大，进而导致细菌截留穿透风险显著升高。因此，在除菌过滤验证中，低起泡点滤膜扮演着“最差条件”的代表角色。
1. 模拟真实风险场景：
使用接近合格标准下限的滤膜（不高于标准限值的110%），能够模拟过滤器在“最不利条件”下的性能。如果在此条件下仍能有效截留微生物，才能证明过滤系统在商业化生产中的可靠性。
2. 挑战微生物的特性要求：
细菌截留试验的标准挑战微生物是缺陷短波单胞菌（Brevundimonas diminuta，ATCC 19146），其直径仅为0.3-0.4微米，恰好处于0.22微米除菌级过滤器的截留边界。这就要求验证必须在最严格的条件下进行。
3. 避免“虚假安全”：
如果验证仅使用性能优良的滤膜（高起泡点），可能无法发现边界条件下的微生物穿透风险，给药品安全留下隐患。
实施难点：理想与现实的差距（企业端）
尽管法规要求明确，但企业在实际执行中却面临诸多挑战：
难点一：低起泡点滤膜获取困难
难点二：多批次要求增加复杂性
法规要求使用“三个不同批次”的滤膜进行验证，其中至少一个批次为低起泡点滤膜，这意味着验证过程需要协调多个批次的滤膜，增加了验证工作的复杂性。
解决方案：科学应对验证挑战
面对这些实施难点，制药企业可以采取以下策略：
1.借助供应商的专业能力
根据指南规定，细菌截留验证可“由过滤器的使用者或被其委托的实验室（例如，过滤器的生产者或合同实验室），使用有代表性的微生物进行挑战。”因此，制药企业可以积极探索与过滤器供应商的合作路径。供应商通常拥有专业的验证实验室及标准化的挑战菌试验流程，由其承接或协助完成验证研究。此举不仅能保证验证全程符合法规要求，验证结束后供应商还可提供专业的售后服务支持（如数据解读、审计协助等），为后续申报和生产提供持续保障。
2. 法规提供“解题思路”
若确实无法获得低起泡点滤膜，则必须按照指南的解决方案，将商业化生产中使用的滤膜起泡点值标准“提高至高于验证所用滤膜的最小起泡点值”。这意味着企业需要建立新的内部标准。
质量源于设计，安全源于验证
细菌截留验证中的低起泡点滤膜要求，绝不是监管部门的“故意刁难”，而是基于科学和风险的重要考量。它体现了“质量源于设计”（QbD）的理念，要求我们在工艺开发阶段就充分考虑最差条件，确保药品安全。
对于制药企业而言，投入资源克服这些验证难点，不仅是满足法规要求的必要之举，更是对患者安全负责的体现。
在日益严格的监管环境下，只有深入理解法规背后的科学逻辑，以严谨的态度对待每一个验证细节，才能确保药品的安全有效，赢得市场的长期信任。
